本报告重点关注2022年度上海市科学技术奖自然科学一等奖项目“脊髓损伤的分子病理学与修复机制”。该项目由同济大学附属同济医院教授、主任医师程黎明主持。
同济大学附属同济医院骨科脊柱康复组
骨折可以通过打石膏等方式修复，但如果骨髓中的神经组织受损怎么办？
特别是负责“上传和下行”信号的“大动脉”脊髓受伤怎么办？只能瘫痪吗？
国家重点研发计划首席科学家、同济大学医学与生命科学系副主任、同济大学脊髓损伤教育部重点实验室主任程黎明教授集中精力解决这个问题。
他在接受澎湃新闻专访时表示：“（脊髓损伤）就像一根电线杆倒在路边。把电线杆举起来很容易，但要把断掉的电线连接起来却要费很大的力气。 “他带领团队打造了脊髓损伤康复全过程新策略和再生康复新体系。
程黎明主持的“脊髓损伤的分子病理学与修复机制”项目此前荣获2022年度上海市自然科学技术奖一等奖。
他领导的研究团队发现小胶质细胞很可能成为脊髓损伤修复的新靶点。他们通过医学与工程学的交叉，改进了促进修复的材料，并进行了国家卫健委批准的唯一的人源神经干细胞移植治疗脊髓损伤的临床研究。
病理学就像一个“黑匣子”。如何寻找脊髓损伤修复的关键靶点？
脊髓损伤（SCI）的再生与修复一直是再生医学领域的热点和难点问题。目前临床仍缺乏有效的治疗和康复方法。 SCI具有发病率高、治疗费用高、致残率高、发病年龄小的特点。 《2023年中国脊髓损伤人群生活质量与疾病负担调查报告》显示，根据前期研究数据，我国脊髓损伤患者达374万人，新增脊髓损伤患者约9万人。伤害逐年增加。
在Cell和STTT期刊发表研究论文揭示脊髓损伤的分子病理机制
脊髓损伤后神经功能的恢复取决于神经回路的完整性和可塑性。神经元轴突的断裂和神经元的死亡可导致神经回路功能障碍。因此，神经回路的可塑性是神经功能恢复的基础。
然而脊髓损伤后，内源性神经干细胞和免疫细胞大量激活，病理过程极其复杂，使得神经回路的重塑变得异常困难。程黎明说：“包括脊髓在内的中枢神经系统损伤，通常会导致感觉、运动和植物神经功能的永久性损伤，目前尚无有效的治疗方法。SCI的病理机制就像是“黑匣子”尚不完全清楚。“此外，不同类型的细胞在 SCI 中的作用仍不清楚。免疫细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞等的作用也存在争议。
程黎明表示，前期大量研究表明，其治疗的难点在于如何改善受伤部位的微环境，实现神经再生和功能重塑。 “目前，对脊髓损伤后损伤微环境的了解相当有限。对这些过程的详细了解可能有助于针对不同的病理过程开发最佳的治疗方法。”
依托“脊柱及脊髓损伤再生与修复”教育部重点实验室，在国家重点研发计划和国家自然科学基金国际（地区）合作项目的支持下，程黎明开始了他的研究。
近年来研究发现，中间神经元可能在近端和远端神经元之间提供桥梁，形成新的神经回路，成为脊髓损伤修复研究的热点。这些关键的中间神经元可能来自脊髓原始中间神经元、移植的干细胞或内源性神经干细胞分化的神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。
程黎明领导的研究团队对雄性和雌性成年小鼠损伤后不同时间点的未损伤和损伤脊髓组织进行了群体测序（39个组织样本）和单细胞测序（59,558个细胞）的综合分析。数据揭示了脊髓组织主要细胞类型如神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞中发生的大部分分子病理动态变化。
研究数据表明，在未受伤的脊髓中，小胶质细胞和星形胶质细胞似乎具有多种亚型，并且这些亚型在受伤后迅速发生表型转变。小胶质细胞的激活有两个阶段：第一阶段在损伤早期激活，7天后恢复；第二阶段在损伤早期激活，7天后恢复；第二阶段在损伤后14天再次激活，这与神经元的继发性损伤一致。有趣的是，虽然许多其他细胞类型的变化往往最终会恢复到未受伤的状态，但小胶质细胞似乎会永久切换到不同的转录状态，导致脊髓免疫微环境发生长期变化。
同时，研究团队发现，成年小鼠脊髓损伤后，还检测到了一种具有促进新生小鼠再生的小胶质细胞特征的小胶质细胞亚型，但与新生小鼠相比，其基因表达量较低。细微的差别。改变这些细微的差异可能有助于脊髓修复。
“这也意味着也许小胶质细胞很可能成为脊髓损伤修复的新靶点。”程黎明说道。
程黎明教授
寻找点亮“生命之树”的方法
另一个关键问题是如何点亮这些关键细胞以促进神经元再生和恢复。
找到合适的材料来点亮细胞很重要。程黎明解释道：“就像电影《阿凡达》中的‘生命之树’一样，死亡的生物与它相连，可以重生。我们正在寻找这样的材料。”
在“医工交叉”的背景下，程黎明找到了同济大学的纳米生物医学专家，合作开发了一种可生物降解的层状双氢氧化物，可以调节受伤部位的免疫细胞分类，抑制炎症反应。 (LDH)纳米材料-LDH-NT3。
具体来说，该材料具有神经免疫双重调节功能，可显着促进神经干细胞（NSC）的迁移和神经分化，激活L-Ca2+通道并诱导动作电位的产生。研究团队提出了脊髓修复策略：利用该材料激活特定靶点TGFBR2，协调调节神经干细胞和小胶质细胞。
研究人员将LDH与神经营养因子NT3负载，形成纳米复合系统LDH-NT3，并将其移植到小鼠脊髓损伤区域。损伤区域可见新生的内源性神经干细胞和功能神经元，脊髓损伤程度较轻。小鼠的行为和电生理评估显着改善。程黎明表示，“LDH材料本来就具有促进神经再生的作用，我们对其进行了改进，形成了更好的LDH-NT3材料。结果表明，新材料对小鼠脊髓损伤的修复效果比LDH更好。” ”。
“我们还在做一系列的准备工作，不知道这个结果什么时候能带到临床，可能很快，也可能需要一生的奋斗。但科学研究就是这样，”程黎明说道。
程黎明教授指导脊髓损伤患者进行康复训练
2022年10月，程黎明与两名脊髓移植患者面对面交谈。他们参加了由程黎明牵头并经国家卫健委批准的干细胞临床试验项目——人神经干细胞移植治疗脊髓损伤的安全性及初步有效性评价的临床研究。截至撰写本文时，该项目已获得国家卫生健康委员会的批准。唯一的人源神经干细胞移植治疗脊髓损伤的临床研究。经过康复和干细胞治疗后，两名受试者的脊髓恢复情况有所改善。
“知识的海洋是无止境的，我和我的团队很幸运能够发现脊髓治疗的一点点奥秘。作为一名临床医生，满足未被满足的临床需求是我最大的愿望，所以我未来的重点将是继续重点关注相关基础研究，加快现有成果的临床转化。”程黎明说。
