癌症治疗往往是一个道高、魔高、道高的过程。
乳腺癌治疗就是一个典型的例子。例如，对于激素受体阳性乳腺癌，内分泌药物最初是主流治疗方法，但一些肿瘤细胞为了生存而激活CDK4/6通路，引发耐药性。于是，靶向CDK4/6抑制剂应运而生，创造了数百亿美元的市场。
不幸的是，CDK4/6抑制剂无法规避耐药问题，并可能激活PI3K-AKT-mTOR通路等问题，导致患者病情再次进展。这也决定了医疗领域的“魔力”还需要不断升级。
在这个循环的过程中，曾经被认为是绝症的乳腺癌患者的生存期和生活质量得到了延长，生活质量得到了提高。当然，相应药物的商业价值也会逐渐释放。
去年批准的 AKT 抑制剂 Truqap 看起来是另一个这样的例子。去年11月底获得批准后，Truqap今年第三季度销售额达到1.25亿美元，前三季度累计销售额为2.67亿美元。
顺着这一趋势，Truqap的年销售额预计将超过4亿美元，这似乎比昔日的明星PI3Kα抑制剂更引人注目。
孕育伟大药物的土壤
治疗乳腺癌的重磅药物的出现并不是什么新鲜事。毕竟这里有孕育大药的肥沃土壤。
最核心的因素是极其庞大的患者群体。乳腺癌是最常见的癌症之一，也是全世界癌症相关死亡的主要原因之一。 2020年，超过200万患者被诊断患有乳腺癌。在美国，预计 2023 年将有超过 290,000 名患者被诊断出来。
而且重要亚型的比例也不低。例如，HR+乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，超过65%的乳腺癌肿瘤被认为是HR+/HER2低表达或阴性。因此，产生了旺盛的用药需求。
HR+乳腺癌细胞的生长通常由雌激素受体（ER）驱动，针对ER驱动疾病的内分泌疗法被广泛用作晚期乳腺癌的一线治疗方法，目前通常与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）相结合) 4/6 抑制。药剂联合使用。
2023年，CDK4/6抑制剂的整体销售额将超过100亿美元，成为乳腺癌治疗中最大的类别。当然，这还不是终点，患者群体中仍会出现对CDK4/6抑制剂的耐药性。因此，治疗药物注定要不断迭代。
针对CDK4/6抑制剂耐药的问题，药企主要集中在两个思路上。一是升级CDK4/6抑制剂；二是专门设计它们来解决耐药性问题。
两个方向都在如火如荼地进行。例如，在耐药性方面，乳腺癌中经常出现PIK3CA/AKT1/PTEN的变化，影响高达50%的HR阳性晚期乳腺癌患者。这自然成为药企的主要关注点。
AKT抑制剂Truqap就是在这样的逻辑下诞生的一匹黑马。
重要信号通路的关键参与者
AKT 抑制剂 Truqap 快速增长背后的逻辑是，它是重要信号通路的关键参与者。
AKT 所在的信号通路中有 3 个关键角色：PI3K、AKT 和 mTOR。
PI3K是AKT的上游蛋白，磷酸化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)生成3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，最终导致AKT的激活。
AKT的激活过程可以被PTEN抑制：PTEN负向调节PI3K信号通路，主要是通过将PIP3转化为PIP2。然而，PTEN功能的丧失会导致AKT过度激活并导致肿瘤发生。
此外，AKT还可以激活下游效应分子（主要是mTOR蛋白），从而刺激众多细胞过程，包括肿瘤细胞的代谢生长和增殖、免疫逃避和血管生成。
2012年和2019年相继攻克mTOR蛋白和PI3K靶点。此外，AKT靶点已于2023年成功开发为药物，这一关键信号通路已被明确，乳腺癌患者的治疗方案不断迭代。
然而，与同一信号通路中的前辈相比，AKT靶点似乎具有更多优势。
mTOR 抑制剂的痛点是缺乏有效性。根据其3期临床数据，整个人群的ORR仅为9.5%，这是极低的缓解率。 Truqap 针对 AKT 信号通路的特定人群，ORR 为 28.8%，mPFS 为 7.3 个月。
PI3K抑制剂在功效水平上不存在挑战。 PI3K抑制剂的首款药物诺华公司的Alpelisib，针对PIK3CA突变人群，ORR为26.6%，mPFS为11个月。但PI3K抑制剂的痛点是安全性挑战。 Alpelisib的3级及以上不良事件发生率达到76%，是安慰剂组的两倍，且高血糖问题更为突出。
相比之下，AKT 抑制剂具有更好的安全性。 Truqap 注册的 3 级及以上临床不良事件发生率为 41.7%，主要为腹泻和皮疹。
正是凭借自身的综合优势，Truqap 实现了快速增长。
未来的变化与不变
Ruqap一推出，市场就对其寄予了很高的期望。有海外分析师认为，Truqap的销售额峰值可能达到38亿美元。
这种乐观的预期能否实现还有待验证。 38% 的癌症患者发现 PI3K/AKT/mTOR 通路发生改变，因此这一预期是基于更广泛的适应症覆盖范围。
然而AKT抑制剂能够解锁多少适应症还需要更多药企去探索，而这个过程并不是一帆风顺的。自去年以来，Ruqap在三阴性乳腺癌等适应症方面遭遇了挫折。
不过，Ruqap的出现仍然证明了这样一个事实：乳腺癌领域治疗方法的改变将产生更多重磅药物。 Ruqap之后，注定会有更多黑马药物诞生。
在乳腺癌领域，无论是HER2阳性、HR+，甚至三阴性乳腺癌，仍然没有很好地满足临床需求。因此，治疗的迭代不会停止。
在HER2阳性乳腺癌领域，以DS8201为代表的ADC药物正在引起巨大变革。
在HR+乳腺癌中，我们看到了CDK4/6抑制剂的迭代、二线治疗新靶向药物的研发、一线CDK4/6抑制剂的联合、以及后期ADC药物的趋势。
在三阴性乳腺癌中，针对TROP2的ADC药物已经上市，还有许多针对其他靶点的ADC药物正在开发中。
未来，乳腺癌治疗领域必将变得更加精彩。
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本文来自微信公众号，作者：阿米诺君，36氪经授权发布。
