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亨廷顿病研究新发现:DNA重复片段扩张加速细胞死亡,修复酶治疗或成新方案

作者:软荐小编      2025-01-25 15:00:58     145

·30多年来,科学家一直都知道亨廷顿疾病吸毒HTT基因的遗传罪魁祸首,但是他们无法解释为什么患者的症状需要很长时间,而这种疾病的进展因素而变化。

最近,一项发表在“细胞”中的研究发现,在死于亨特顿病的患者的脑细胞中,基因DNA的重复片段越来越长。用于细胞和人类致命。某些修复酶的处理可能是一种解决方案。

亨廷顿氏病是一种罕见的遗传神经系统降解疾病。根据“汉宁顿疾病2023年的指南”,亨宁顿氏病在各个族裔中报道。 〜13.7)/100,000,日本日本,台湾和香港大约(0.1〜0.7)/100,000的流行率在日本,中国大陆没有流行病学数据。它的典型症状包括类似舞蹈的运动,认知障碍和心理行为异常。亨顿氏病通常导致过早死亡,死亡原因通常与吞咽,受伤或自杀的困难有关。

此外,该疾病的一个特征是40-45岁是最常见的,并且该疾病的进展因人而异。 30多年来,科学家一直都知道亨廷顿疾病吸毒HTT基因的遗传罪魁祸首,但是他们无法解释为什么患者的症状只能长时间发生,以及为什么这种疾病的发展因人而异。

在2025年1月16日,当地时间,一项在细胞(细胞)中发表的研究有助于解释先前的问题。这项研究发现,在死于Hentington疾病的患者的脑细胞中,基因DNA的重复片段越来越长。对于细胞和人类,这种加速的扩张是致命的。

据了解,亨廷顿患者HTT基因遗传的HTT基因会产生亨诺宁蛋白。该基因包含一个不寻常的DNA序列,其中三个核苷酸碱基 - 细胞替代,腺嘌呤和贡氏氨酸(CAG)的序列反复重复。大多数人遗传的HTT基因中的CAG重复时间是15-30次,并且不会患有亨顿疾病。有些人将在HTT基因中重复40个或更多。这些基因上的重复序列将产生一种不寻常且不稳定的Heninton蛋白,从而形成脑细胞中的组块。一个人的重复序列越长,这种疾病发生的越早。

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最初,科学家认为,仅当HTT基因一代传播时,CAG重复序列的数量才增加。如果患者的父母也患有这种疾病,那么TA年轻时可能会生病。但是有证据表明,CAG重复的长度将会改变。 2003年的一项研究分析了死于亨特顿病的人捐赠的大脑样本。研究人员震惊了CAG重复序列在大脑的纹身区域大大扩展。该模式是造成运动和动力的原因,亨廷顿患者的纹身被破坏了。研究人员报告说,一些放大后的重复序列长度达到了1000次,并且在出生时就不可能存在。

然而,根据科学的说法,美国非肿块的遗传性疾病基金会的研究项目主任莎拉·埃尔南德斯(Sarah Hernandez科学家们并不完全知道这种体细胞在亨廷顿氏病中发挥的增大过程。 16日,神经科学的Broad Institute(Broad Institute)的Harvard Harvard-Mit发表的联合作者说,神经科学史蒂夫·麦卡罗尔(Steve McCarroll很长一段时间以来,是亨宁顿病的主要原因,它将逐渐引起细胞。

为了研究人体细胞扩增的影响,麦卡罗尔和其他人测量了HTT基因产生的RNA - 它是HTT基因活性的迹象。这些RNA来自53例亨宁顿患者和死后脑组织中成千上万的非患者组织。最后,研究人员使用计算机建模从500,000多个单细胞中收集了数据,以估计这些细胞在其生命周期中的变化。

他们发现,受亨廷顿影响的纹身神经元中的独特发育轨迹:在包含大约40个或更多CAG重复序列的细胞中,CAG重复的现象将在大约20年之内。慢慢长大。但是,一旦重复序列达到约80倍,新的重复序列的积累将更快。在几年内,重复的数量将达到150次。研究小组称这种现象为“回答的DNA时钟”。一旦终结,神经元将迅速瓦解。关键基因不再表达,病人在短短几个月内死亡。这些研究的结果有助于解释为什么直到中年才发生这种疾病的人:当时,大量细胞中的“时钟”已经结束。

该研究的联合作者,博德研究所的软件开发人员塞瓦·喀什(Seva Kashin)表示,由于不同神经元积累的重复序列的速率不同,一些神经元与其他神经元更早跨越了致命的阈值。该模式的损害是以不规则的方式发展的,这可以解释为什么不同患者在亨廷顿氏病的发展有“巨大差异”。

Co author and Boide Research Institute的遗传学家鲍勃·汉德克(Bob Handsaker)指出,尚不清楚为什么重复时间的数量达到80次会加速。目前尚不清楚为什么纹身神经元特别容易受到重复序列扩增的影响。 HTT基因在全身细胞中表达。较早的研究发现,亨廷顿患者大脑的其他区域也将受到损害,该程度比模式更轻。

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该研究指出了潜在的治疗策略。麦卡罗(McCaror)解释说,其他研究已经确定了某些在体细胞扩展过程中可能“协作”的酶。当HTT基因转录产生蛋白质时,一些DNA有时会放错位置,这些酶在修复问题时会意外插入额外的CAG重复序列。在临床试验中,完全消除突变HTT蛋白的策略一直很困难。它为某些修复酶提供了替代方法进行治疗。

一些研究团队正在抑制小鼠模型中的MSH3酶,但尚未进入人类测试阶段。 Corol说,用酶作为目标的治疗方法是对症状患者有效的理论。由于HTT基因仅在神经元生活的后期产生毒性,因此“即使已经生病的人,也有95%的神经元仍然可以节省。”

参考材料:

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