ASOs 能够快速促使毒外显子被包含进来。它可以“哄骗”癌细胞，让癌细胞关闭自身的生长信号。
澎湃新闻记者 蒋立冬 AI创意
RNA 可变剪接是基因表达调控的关键机制。细胞能够从单个基因中以不同方式剪切 RNA，就像剪辑师可使用同一段素材剪辑出不同风格和内容的视频一样，进而产生不同的蛋白质，以根据需要调整其功能。在癌症中，这一过程常常出现异常，就如同剪辑师胡乱剪辑，导致细胞生长和调控失去控制。
近日，一项研究把癌症劫持 RNA 可变剪接的关键位点揭示了出来。并且基于此，开发出了一种反义寡核苷酸（ASO）药物。这种药物能够让癌细胞停止生长。2025 年 2 月 15 日，该研究发表在《自然·通讯》杂志上。此研究的作者是来自美国杰克逊实验室和康涅狄格大学健康中心等机构的一支研究团队。
该研究具体关注了一种微小遗传元素，这种元素包含在 RNA 中，被称为“毒性外显子”。它就像视频脚本中的停止注释一样，当出现在 RNA 信息里时，会在蛋白质生成之前触发 RNA 的降解。虽然被称作“有毒性”，但在健康细胞中，它能够调节关键蛋白质的水平，阻止有害的细胞活动。而在癌症中，这种机制常常是不起作用的。
研究人员发现，癌细胞会对毒性外显子在关键基因 TRA2β中的活性进行抑制。这意味着在癌细胞中，TRA2β这段基因包含的毒性外显子数量很少。并且，在这种情况下，对应的蛋白会被毫无节制地生产出来。研究团队通过对癌症基因组图谱（TCGA）数据进行分析，发现该基因的毒性外显子水平与患者的不良预后有联系。这种联系在乳腺癌、脑部肿瘤、卵巢癌、皮肤癌、白血病和结直肠癌等具有侵袭性且难以治疗的癌症中尤为明显。
该研究认为，增加 TRA2β基因里的毒性外显子，使相关蛋白质停止生产，或许可以抑制癌症。他们研发了一种反义寡核苷酸（ASOs）药物。
这种被称作 ASO-1570 的物质在本研究中，能够起到阻止 TRA2β与某一种剪切抑制蛋白相互作用的效果，进而让毒性外显子更易于被包含到 RNA 里，最终实现抑制肿瘤进展的目的。
我们发现 ASOs 能够快速提升毒外显子的包含程度，“诱导”癌细胞关闭自身的生长信号。研究中写道，这或许会让 ASOs 成为针对具有侵袭性癌症的一种极为精准且有效的治疗手段。
有趣的是，研究人员利用 CRISPR 基因编辑技术将 TRA2β 蛋白完全去除后，肿瘤依然在继续生长。这显示出 ASO-1570 的作用机制或许包含更多分子层面的变化。相较于靶向蛋白，靶向 RNA 或许会是一种更有效的策略。
未来需要在药物技术方面进行更多探索。
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